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«Dissertation Zur Erlangung des Doktorgrades der Naturwissenschaften Der Fakultät für Mathematik, Informatik und Naturwissenschaften der ...»

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Optimization of the Liquisolid

Technology –

Identification of Highly Effective

Tableting Excipients for Liquid

Adsorption

Dissertation

Zur Erlangung des

Doktorgrades der

Naturwissenschaften

Der Fakultät für Mathematik,

Informatik und

Naturwissenschaften der

Universität Hamburg

vorgelegt von

Christina M. Hentzschel

aus Würzburg

Hamburg 2011

Manchmal hat man eine sehr lange Straße vor sich.

Man denkt, die ist so schrecklich lang;

das kann man niemals schaffen, denkt man.

Und dann fängt man an, sich zu beeilen.

Und man eilt sich immer mehr.

Jedes Mal, wenn man aufblickt, sieht man, dass es gar nicht weniger wird, was noch vor einem liegt.

Und man strengt sich noch mehr an, man kriegt es mit der Angst, und zum Schluss ist man ganz außer Puste und kann nicht mehr.

Und die Straße liegt immer noch vor einem.

So darf man es nicht machen.

Man darf nie an die ganze Straße auf einmal denken, verstehst du?

Man muss nur an den nächsten Schritt denken, an den nächsten Atemzug, an den nächsten Besenstrich.

Und immer wieder nur an den nächsten.

Dann macht es Freude; das ist wichtig, dann macht man seine Sache gut.

Und so soll es sein.

Auf einmal merkt man, dass man Schritt für Schritt die ganze Straße gemacht hat.

Man hat gar nicht gemerkt wie, und man ist nicht außer Puste.

Das ist wichtig.

Michael Ende Reviewer of the dissertation: Professor Dr. Claudia S. Leopold Professor Dr. Detlef Geffken Reviewer of the disputation: Professor Dr. Claudia S. Leopold Professor Dr. Sascha Rohn Dr. Werner Pauer February 25th, 2011

Date of the disputation:

Die vorliegende Arbeit entstand am Institut für Pharmazie, Abteilung Pharmazeutische Technologie, der Universität Hamburg auf Anregung und unter Leitung von Frau Prof. Dr. Claudia S. Leopold.

An erster Stelle möchte ich mich ganz herzlich bei Frau Prof. Dr. Claudia S. Leopold für die freundliche Aufnahme in ihren Arbeitskreis, die Vergabe dieses interessanten Themas, die mir gewährten Freiräume, die vielen spannenden wie fruchtbaren Fachdiskussionen sowie das mir entgegengebrachte Vertrauen bedanken.

Desweiteren möchte ich mich ganz herzlich bei Herrn Dr. Albrecht Sakmann für die freundliche Unterstützung bei der Erstellung dieser Arbeit bedanken.

Herrn Prof. Dr. Detlef Geffken gilt mein besonderer Dank für die bereitwillige Übernahme des Gutachtens. Herrn Prof. Dr. Sascha Rohn und Herrn Dr. Werner Pauer danke ich für Ihre freundliche Bereitschaft der Prüfungskommission beizuwohnen.

Ich danke meinen Kollegen aus der Pharmazeutischen Technologie und der Pharmazeutischen Chemie für ihre Unterstützung bei der Erstellung dieser Arbeit, aber insbesondere auch für die vielen schönen Momente, die mir die Promotionszeit unvergesslich machen werden! Ganz besonders möchte ich mich bei der Ines und dem Yassin bedanken für das Korrekturlesen dieser Arbeit und die zahlreichen produktiven Gespräche, Anregungen und Diskussionen, die wesentlich zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben.

Ich möchte mich ganz herzlich bei Frau Prof. Dr. Irina Smirnova und Mohammad Alnaief des Instituts für Thermische Verfahrenstechnik der Technischen Universität Hamburg-Harburg für die nette und erfolgreiche Zusammenarbeit auf dem Gebiet der Aerogele bedanken. Die Betrachtung von Problemstellungen aus dem Blickwinkel verschiedener Disziplinen hat mir viel Freude bereitet und meine Arbeit sehr bereichert. Ein besonderer Dank gilt in diesem Zusammenhang auch Herrn Prof. Dr.

Stefan Heinrich und Sergiy Antonyuk des Instituts für Feststoffverfahrenstechnik und Partikeltechnologie der Technischen Universität Hamburg-Harburg.

I thank Dr. Ali Nokhodchi (Medway School of Pharmacy, Universities of Kent and Greenwich, UK) for the scientific cooperation and the co-writing of the liquisolid review paper.

I am deeply grateful for the support of Fuji Chemical Industry and the inspiring discussions with Dr. Arun Nair (Fuji Chemical Industry, Japan).

Frau Carola Janknecht von der Firma SEPPIC und Frau Dr. Brigitte Skalsky von der Firma Evonik danke ich für die netten und interessanten Gespräche, die immer währende Hilfsbereitschaft sowie die großzügige Bereitstellung von Substanzproben.

Ich danke der Firma Korsch AG für die Leihgabe der XL100 und deren Mitarbeitern, Herrn Rathmann und Herrn Friedemann, für die freundliche und lehrreiche Zusammenarbeit. Mein besonderer Dank gilt in diesem Zusammenhang Herrn Hegel, durch dessen Engagement diese Kooperation und meine damit verbundene fachliche Weiterentwicklung erst möglich gemacht wurde.

Frau Renate Walter vom Institut für Zoologie der Universität Hamburg danke ich für die Anfertigung von rasterelektronenmikroskopischen Aufnahmen.

Ich danke Dr. Markus Thommes vom Institut für Pharmazie/ Pharmazeutische Technologie der Universität Düsseldorf für die Bestimmung der Wasserdampfsorptionsisothermen.

Mein ganz besonderer Dank gilt meinem Matu, meinen Eltern, meinen Schwestern und meinen Freunden aus Würzburg, Hamburg und Berlin, die mich während der gesamten Promotionszeit begleitet und unterstützt haben. Ihr habt mir immer Kraft gegeben – ich danke Euch dafür von ganzem Herzen! Meinem Matu danke ich außerdem für seine Zuversicht – ohne die ich es wohl nie so weit geschafft hätte – und für seine UNENDLICHE Geduld in den Höhen und Tiefen meiner Promotionszeit!





Summary I

Summary

Poorly soluble, highly permeable active pharmaceutical ingredients (BCS Class II drugs) represent a technological challenge because their poor bioavailability is only caused by poor water solubility resulting in low drug absorption. Numerous methods have been applied to improve water solubility and drug release, respectively, among which the liquisolid technology is one of the most promising approaches. With this technique liquid formulations such as solutions or suspensions of poorly soluble drugs in a non-volatile liquid vehicle are converted into acceptably flowing and compressible powders by simple physical blending with selected excipients named the carrier and the coating material. Usually, microcrystalline cellulose and colloidal silica are used as the carrier and the coating material, respectively. Hence, the liquisolid technology allows the transformation of liquid systems into solid drug delivery systems such as tablets. The liquisolid approach has been successfully applied in release enhancement of low dose poorly soluble drugs. However, the formulation of high dose poorly soluble drugs is one of the limitations of this technique because of the high amount of liquid vehicle needed. Consequently, high amounts of carrier and coating material are required ultimately leading to an unacceptably high tablet weight.

In the present work various conventional and novel tableting excipients were investigated with regard to their physical, flow, and tableting properties as well as their liquid adsorption capacity. The objective was to identify the most effective excipient for liquid adsorption while maintaining acceptable flow and tableting properties and thus, to optimize the liquisolid approach.

First, two traditional and two novel tableting excipients were physically characterized and investigated for their tableting properties. Avicel® PH102 (microcrystalline cellulose) was compared to the novel co-processed excipient Prosolv® SMCC90 (silicified microcrystalline cellulose), whereas Anhydrous Emcompress® (anhydrous dicalcium phosphate) was compared to the novel spherically granulated excipient Fujicalin® (anhydrous dicalcium phosphate). It could be shown that because of the silification process in the case of Prosolv® and the unique manufacturing process in the case of Fujicalin® the novel excipients have a significantly larger specific surface Summary II area than the well-known excipients Avicel® and Emcompress®. Moreover, the investigated novel tableting excipients showed better tableting properties than their traditional counterparts. Because of their large specific surface area and good tabletability the novel tableting excipients were expected to be ideal carrier materials for liquisolid systems.

In a second study, the physical and tableting properties of various silicates, namely Silica Aerogel (a special type of silica with an extremely large specific surface area), Neusilin® US2 (magnesium aluminometasilicate), Florite® (calcium silicate) and Aerosil® 200 (colloidal silica), were investigated. In contrast to Aerosil®, compaction of Silica Aerogel, Neusilin®, and Florite®, respectively, led to tablets with acceptable hardness proving their suitability as tableting excipients. Due to their extremely large specific surface area silicates were shown to adsorb high amounts of liquid and are therefore ideal carrier materials for liquisolid formulations in contrast to commonly used tableting excipients. Because of its poor tabletability Aerosil® was unsuitable as carrier material.

Furthermore, the liquid adsorption capacity of liquisolid formulations was found to be strongly dependent on the selection of the carrier and coating materials. Replacement of the commonly used carrier and coating materials by excipients with large specific surface areas and good flow and tableting properties (such as Fujicalin® and Neusilin®) led to considerably higher liquid adsorption capacities. By selection of Neusilin® as carrier as well as coating material instead of the commonly used materials Avicel® (carrier) and Aerosil® (coating) the liquid adsorption capacity was increased by a factor of seven.

Finally, it was found that highest drug release rates are measured with liquisolid compacts containing a drug solution as liquid portion. Therefore, a formulation with fast drug release requires a high amount of liquid vehicle, if the desired drug dose is high and/or drug solubility in the liquid vehicle is low. Hence, high amounts of carrier and coating materials are needed with the consequence of an increased tablet weight and an unacceptably large tablet size. Replacement of the commonly used carrier and coating materials by the highly adsorptive silicate Neusilin® results in a reduction of the tablet weight and thus an optimization of the liquisolid approach.

Zusammenfassung III

Zusammenfassung

Schwer lösliche, gut permeable Arzneistoffe stellen eine technologische Herausforderung dar, da ihre geringe Bioverfügbarkeit lediglich durch die geringe Löslichkeit hervorgerufen wird. Es gibt zahlreiche Verfahren, welche die Löslichkeit bzw. die Freisetzung eines Arzneistoffes verbessern, wobei die Liquisolid-Technologie eine der vielversprechendsten Methoden darstellt. Mit Hilfe dieser Technik werden flüssige Formulierungen, wie z.B. Lösungen oder Suspensionen von schwer löslichen Arzneistoffen in einem nicht-flüchtigen flüssigen Vehikel durch einfaches Mischen mit ausgewählten Hilfsstoffen, welche als Carrier- und Coating-Material bezeichnet werden, in fließfähige und komprimierbare Pulver überführt. Üblicherweise werden mikrokristalline Cellulose und hochdisperses Siliziumdioxid als Carrier- und CoatingMaterial eingesetzt. Die Liquisolid-Technologie ermöglicht somit die Überführung eines flüssigen Systems in eine feste Arzneiform, wie z. B. eine Tablette. Sie wird erfolgreich angewandt, um eine beschleunigte Freisetzung von niedrig dosierten, schwer löslichen Arzneistoffen zu erzielen. Die Formulierung von hoch dosierten Arzneiformen stellt jedoch eine der Grenzen dieser Technologie dar, da in diesem Fall große Mengen an flüssigem Vehikel benötigt werden. Um diese großen Flüssigkeitsmengen aufzunehmen, sind auch größere Mengen an Carrier- und Coating-Material erforderlich, was letztendlich zu inakzeptabel hohen Tablettenmassen führt.

Im Rahmen dieser Arbeit wurden mehrere traditionelle wie auch neue Tablettierhilfsstoffe sowohl in Bezug auf ihre physikalischen Eigenschaften, ihr Fließverhalten, ihr Tablettierverhalten und auch auf ihre Flüssigkeitsaufnahmefähigkeit hin untersucht.

Ziel der Untersuchungen war die Identifizierung des effektivsten Hilfsstoffes, welcher auch bei hoher Flüssigkeitsaufnahme ausreichend gute Fließ- und Tablettiereigenschaften aufweist.

Zunächst wurden zwei traditionelle und zwei neue Tablettierhilfsstoffe physikalisch charakterisiert und bezüglich ihrer Tablettiereigenschaften miteinander verglichen.

Avicel® PH102 (mikrokristalline Cellulose) wurde mit dem neuen co-prozessierten Hilfsstoff Prosolv® SMCC90 (silifizierte mikrokristalline Cellulose) und Anhydrous Emcompress® (Calciumphosphat-Anhydrat) mit dem neuen sphärisch granulierten Hilfsstoff Fujicalin® (Calciumphosphat-Anhydrat) verglichen. Der Silifizierungsprozess von Prosolv® bzw. der spezielle Herstellungsprozess von Fujicalin® führen dazu, dass Zusammenfassung IV diese beiden Hilfsstoffe eine wesentlich größere spezifische Oberfläche aufweisen als die beiden traditionellen Hilfsstoffe. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Prosolv® und Fujicalin® auch in ihren Tablettiereigenschaften den traditionell eingesetzten Hilfsstoffen weit überlegen sind. Diese Erkenntnisse führten zu der Vermutung, dass sich die beiden neuen Hilfsstoffe gut als Trägermaterialien für die LiquisolidTechnologie eignen.

In einer weiteren Studie wurden die folgenden vier Silikate untersucht: Silica-Aerogel (eine spezielle Silikat-Art mit sehr großer spezifischer Oberfläche), Neusilin® US2 (Magnesium-Aluminium-Metasilikat), Florite® (Calciumsilikat) und Aerosil® 200 (hochdisperses Siliziumdioxid). Die Kompaktierung von Silica-Aerogel, Neusilin® wie auch Florite® ergab im Gegensatz zu Aerosil® ausreichend harte Tabletten. Die sehr große spezifische Oberfläche der Silikate ließ vermuten, dass diese eine große Menge Flüssigkeit aufnehmen können und daher ebenfalls den üblicherweise für die Liquisolid-Technologie verwendeten Trägermaterialien weit überlegen sind. Das gewöhnlich als Coating-Material eingesetzte Aerosil® wurde allerdings auf Grund seiner schlechten Tablettiereigenschaften als Trägermaterial ausgeschlossen.



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